Шэньчжэнь ОК Biotech технологии Лтд (SZOB)
Categories

    Шэньчжэнь ОК Biotech технологии Лтд (SZOB)

    HK Add: 6 / F, промышленный центр Fo Tan, 26-28 Au Pui Wan St, Fo Tan, Shatin, Hongkong

    Китайский материк Добавить: 8F, Fuxuan Building, № 46, East Heping Rd, Новый район Лонгхуа, Шэньчжэнь, КНР Китай

    Электронная почта: nicole@ok-biotech.com

    smile@ok-biotech.com

    Веб: www.ok-biotech.com

    Тел .: +852 6679 4580


Tibolone, CAS 5630-53-5

Тиболон для женщин в постменопаузе : систематический обзор рандомизированных исследований


Тиболон (Livial, Org OD 14), произведенный Organon (West Orange, NJ), представляет собой синтетический стероид, обладающий эстрогенными, андрогенными и прогестагенными свойствами. Он используется в Европе почти два десятилетия, прежде всего для профилактики постменопаузального остеопороза и лечения климактерических симптомов. Исследования тиболона, а также обзоры клинических исследований были проведены и опубликованы, главным образом в Европе (1, 2, 3). FDA пока не одобрил тиболон, и поэтому информация о тиболоне менее легко доступна клиницистам и женщинам в постменопаузе в Соединенных Штатах.

Сам тиболон не имеет биологической активности; его последствиями являются результаты активности его метаболитов в различных тканях (4). После введения тиболон быстро метаболизируется в 3α-гидрокситиболон (3α-OH-тиболон) и 3β-OH-тиболоновые соединения, которые также присутствуют в неактивной сульфатированной форме (4) (фиг.1). Третье соединение, Δ4-изомер, образуется из тиболона непосредственно или из метаболитов 3β-OH. 3α- и 3β-OH-метаболиты связываются исключительно с ER, тогда как Δ4-изомер имеет сродство к PR и AR, но не ER.

Концентрации метаболитов тиболона и метаболическая регуляция гормональной активности варьируются в зависимости от типа ткани (4, 5, 6) (рис.1). Тиболон оказывает эстрогенное действие на костную и вагинальную ткани. В ткани эндометрия Δ4-изомер функционирует как прогестаген, тогда как в мозге и печени он обладает андрогенными эффектами. В тканях груди основные действия тиболона являются сильное ингибирование активности сульфатазы и слабое ингибирование активности 17β-гидроксистероиддегидрогеназы, что приводит к блокированию превращения эстронсульфата в E2.

Тиболон, получаемый перорально, быстро абсорбируется, появляется в плазме в течение 30 мин и достигает пика через 4 часа. Тиболон метаболизируется главным образом в печени и выводится с мочой и фекалиями. Период полувыведения составляет приблизительно 45 часов.

В этом обзоре мы обсудим результаты рандомизированных, контролируемых и двойных слепых исследований (РКИ) тиболона в отношении его влияния на климактерические симптомы, сексуальную функцию, ткань эндометрия и молочной железы, липидный обмен и минеральную плотность кости (BMD ).


Материалы и методы

Проведен компьютеризированный поиск опубликованной литературы в различных электронных базах данных, включая MEDLINE, Gallen II, EMBASE и Cochrane library. Мы не ограничивали наш поиск литературой на английском языке. Ключевые слова, используемые в нашем поиске, включали: тиболон, ливийские, постменопаузальные женщины, гормональную заместительную терапию, климактерические симптомы, сексуальную функцию, остеопороз, рак молочной железы, липидный обмен и сердечно-сосудистые эффекты. Журнальные статьи, опубликованные с января 1981 года по август 2001 года, были получены и пересмотрены для содержания, а их ссылки были использованы для идентификации других статей, представляющих интерес. Кроме того, мы вручную исследовали материалы конференций и библиографию опубликованных статей. Наконец, статьи в прессе были получены у Organon, производителя тиболона.

Из более чем 390 клинических отчетов мы обнаружили 21 уникальный РКИ, который оценил клинические эффекты тиболона (2,5 мг / сут) у женщин в постменопаузе. Резюме таблиц исследования, продолжительность испытаний, демографические данные участников и различные результаты представлены в таблицах 1-4. Если в ходе исследования было измерено много разных эффектов тиболона у женщин в постменопаузе, мы представили результаты этого 1 исследования более чем в 1 таб. Критерии отбора и характеристики участников исследования описаны в этом обзоре. Поскольку целью этого обзора является обобщение влияния тиболона на женщин в постменопаузе, мы исключили испытания с участием женщин в пременопаузе. Мы также исключили ретроспективный анализ, исследования нерандомизированных и открытых меток, а также исследования, в которых не было конкретно указано использование плацебо.


Тиболон и его влияние на климактерические симптомы

Симптомы, связанные с менопаузой, ухудшают качество жизни многих женщин. Более 75% женщин в постменопаузе испытывают приливы и потливость. Другие симптомы, такие как бессонница, головная боль или усталость, а также изменения настроения и либидо могут возникать непосредственно из менопаузы или косвенно, например, при воздействии горячих приливов на сон. Мы обнаружили восемь уникальных РКИ, которые оценивали влияние тиболона на климактерические симптомы (таблица 1). В первых пяти РКИ (7, 8, 9, 10, 11) эффекты тиболона на климактерические симптомы сравнивались с эффектами плацебо. Кроме того, одно исследование сравнивало тиболон с валентатом E2 (12) и два уникальных РКИ, сравнивающих тиболон с комбинацией E2 и ацетата норстегистерона (E2 / NETA) (13, 14). Результаты первого комбинированного исследования с E2 / NETA были представлены в двух разных публикациях: Nathorst-Böös (13) и Hammar (15), а результаты второго исследования были представлены недавно Дёрен (14).

Критерии отбора для всех субъектов, участвующих в РКИ, - это приливы, потливость и другие связанные с постменопаузой симптомы, такие как усталость, головные боли, изменения настроения, бессонница и снижение либидо. Все субъекты, отобранные для этих РКИ, были в постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев и без какого-либо лечения в течение как минимум 3 месяцев. Женщины после хирургической менопаузы были включены в два исследования (12, 16). Исключены пациенты, которые получали гормональную или психотропную терапию в течение 6-12 недель до начала испытаний и пациентов с предшествующей историей гинекологического или злокачественного заболевания (7, 10, 11, 17). Также исключены пациенты с гипертонией (12, 14); а также пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями, тромбоэмболических расстройств (18, 19, 20), истории болезни почек или печени (14, 20); и пациентов, которым лечили лекарства, которые, как известно, влияют на коагуляцию, фибринолиз или метаболизм липидов или костей (21, 22). Женщины, которые курили сигареты, были исключены в нескольких испытаниях (23, 24). Кроме того, употребление табака, эквивалентное более пяти сигаретам в день, было критерием исключения в одном испытании (25).


Влияние тиболона на приливы и потоотделение

По сравнению с плацебо, большинство РКИ сообщили о значительном снижении приливов и потоотделения у женщин, принимающих тиболон (таблица 1). Однако во всех публикациях не сообщалось о масштабах изменений. Когда эффекты тиболона на приливы сравнивались с эффектами гормональной заместительной терапии, подобное снижение приливов наблюдалось с обеих терапий. Поскольку в этих испытаниях не было группы плацебо, нельзя было установить величину улучшения приливов и потоотделения.


Влияние тиболона на другие симптомы в постменопаузе

Во многих исследованиях сообщалось о положительном эффекте тиболона на утомляемость, частоту головных болей, психологическую нестабильность и бессонницу (7, 10, 11). Genazzani (9) обнаружил, что рельеф приливов со второго месяца лечения был связан с улучшением настроения и бессонницы. Сообщаемые изменения в постменопаузальных симптомах варьировались между испытаниями, что может быть связано с вариациями продолжительности исследования, различиями в различиях в мультикультурных образцах и различными используемыми системами оценки. Два из этих исследований были очень короткими (8, 9), и в двух исследованиях четко не описывались методы, с помощью которых были измерены симптомы (9, 12).


Влияние тиболона на настроение

В одном небольшом исследовании молодых женщин, перенесших оофорэктомию и гистерэктомию, Crona et al. (12) обнаружили, что тиболон и E2 валерат уменьшают приливы и улучшают настроение в той же степени. В другом исследовании Genazzani (9) обнаружил, что тиболон увеличивает концентрацию β-эндорфинов и предполагает, что это может способствовать улучшению настроения у женщин в постменопаузе. Тем не менее, настроение не было непосредственно оценено в этом испытании.


Влияние тиболона на половую функцию

Считается, что тиболон может улучшить сексуальную функцию. Это правдоподобно, потому что показано, что T повышает либидо и частоту сексуальной активности (26, 27), а тиболон обладает андрогенной активностью (4). В частности, как отмечалось ранее, Δ4-изомер тиболона стимулирует AR. Кроме того, тиболон может действовать косвенно, чтобы уменьшить концентрации SHBG и тем самым увеличить доступность T. Женщины в постменопаузе в среднем на 30% ниже, чем уровни T, чем у женщин в пременопаузе (26, 27). В одном недавнем исследовании Dören и его коллеги (14) обнаружили, что у женщин, получавших тиболон, были более высокие уровни T и уровни SHBG ниже, чем у женщин, получавших E2 / NETA. Однако в этом исследовании сексуальная функция не оценивалась.

Два рандомизированных и двойных слепых исследования оценивали влияние тиболона на сексуальную функцию по сравнению с плацебо (10, 28). В первом исследовании Невинни-Стиллеля (10), проведенном почти 20 лет назад, не было значительного улучшения в отношении либидо у женщин, принимавших тиболон. Напротив, недавнее двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование Лаана (28) показало, что лечение тиболоном значительно улучшает физиологические аспекты сексуальной функции у женщин в постменопаузе, такие как вагинальный кровоток и вагинальная смазка, и субъективные меры, такие как как сексуальное желание и возбудимость, но не было разницы в частоте полового акта, непеннетративной сексуальной активности или инициации и отторжении половой активности между женщинами, которые принимали тиболон против тех, кто получал плацебо (28). Однако небольшой размер выборки в подгруппах, возможно, уменьшил способность обнаруживать статистические различия между этими переменными.

В двух других испытаниях тиболон сравнивали с комбинацией E2 / NETA (13, 14). В первом исследовании Nathorst-Böös (13) улучшение половой функции в отношении частоты, удовлетворенности и удовольствия было измерено у женщин, принимающих тиболон против тех, кто принимал E2 / NETA. Однако почти 30% испытуемых отказались, и причины прекращения не сообщаются. Во втором исследовании Dören (14) тиболон уменьшал SHBG и увеличивал свободный T, как упоминалось ранее. Проблема с интерпретацией обоих исследований Nathorst-Böös и Dören заключалась в том, что E2 увеличивает уровни SHBG, и не было никаких групп контроля плацебо.

Таким образом, хотя Лаан и его коллеги (28) показали, что тиболон увеличивает сексуальный интерес и желание у женщин в постменопаузе по сравнению с эффектами плацебо, способность тиболона увеличить сексуальную активность среди женщин в постменопаузе остается неясной и нуждается в ответе на другое плацебо-контролируемое исследование с большим размером выборки. Если тиболон улучшает сексуальную функцию, важно определить, делает ли он это, увеличивая свободный Т у женщин с очень низкой концентрацией Т или у всех женщин независимо от уровня андрогенов.


Тиболон и его влияние на вагинальное кровотечение и эндометрий

В эндометрии тиболон трансформируется в Δ4-изомер с помощью 3β-гидроксистероиддегидрогеназы-изомеразы. Этот метаболит не обладает эстрогенной активностью, но обладает собственной прогестагенной активностью; поэтому он не стимулирует ткань эндометрия (4, 5). Таким образом, терапия тиболоном может не требовать добавления прогестагена для защиты эндометрия (16).

Только 1 исследование с участием 94 женщин оценило влияние тиболона на вагинальное кровотечение по сравнению с плацебо (таблица 2). В этом исследовании Berning (24) сообщил, что у 51% женщин, принимавших тиболон и у 22% женщин, принимавших плацебо, были случаи вагинального кровотечения в течение 96 недель лечения. Он пришел к выводу, что ранние женщины в постменопаузе, которые принимали тиболон, были в 2-2,5 раза более вероятными для поддержания вагинального кровотечения по сравнению с женщинами, принимавшими плацебо. В этом исследовании морфология эндометрия, оцененная путем кюретажа, не показала признаков стимуляции эндометрия у женщин с кровотечением. Тем не менее, гистероскопия не была выполнена у пациентов, которые кровоточили, и поэтому не удалось собрать точную информацию о внутриутробных аномалиях. Berning также исследовал взаимосвязь между уровнями E2, морфологией эндометрия и вагинальным кровотечением среди его субъектов исследования. Интересно, что между уровнями E2 и возникновением кровотечения у женщин, принимавших тиболон, не было никакой связи.

В двух других исследованиях сравнивали влияние тиболона с эффектами E2 / NETA на вагинальное кровотечение (15, 29) (таблица 2). Результаты показали, что комбинация E2 / NETA вызывала примерно в два раза больше эпизодов кровотечения в виде тиболона. Женщины, которые кровоточили при приеме тиболона, были моложе в период менопаузы или были в последнее время менопаузой и, следовательно, имели более высокое содержание эндогенного эстрогена, чем женщины, которые не кровоточили. По этой причине тиболон в настоящее время рекомендуется только для женщин, которые не менее 1 года после менопаузы.

Таким образом, лечение тиболоном вызывало значительно большее количество вагинального кровотечения, чем плацебо, но примерно в два раза меньше вагинального кровотечения, чем E2 / NETA. Влияние эндотелия тиболона необходимо оценивать в более крупных испытаниях.


Тиболон и его влияние на липиды

У женщин в постменопаузе обычно наблюдается увеличение общего холестерина и триглицеридов, в основном из-за увеличения холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), тогда как холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL-C) остается неизменным. В семи исследованиях оценивали влияние тиболона на липиды и факторы свертывания крови по сравнению с таковыми в плацебо, а два других исследования оценивали эти эффекты по сравнению с эффектами E2 / NETA (таблица 3). По сравнению с плацебо тиболон уменьшал HDL-C примерно на 34% (11, 21, 22) и уменьшал триглицериды примерно на 25%, но не влиял на LDL-C и липопротеин (a) (9, 17, 20, 21) , Эти эффекты отличает тиболон от эстрогенов, которые уменьшают LDL-C и липопротеин (a) и повышают уровень HDL-C. Снижение HDL-C тиболоном может быть обусловлено андрогенным действием соединения Δ4-изомера на печеночную липазу.

Андрогенные эффекты тиболона вызывали снижение концентрации SHBG и увеличение фибринолитической активности (18, 19, 21, 29). По сравнению с плацебо тиболон вызывал увеличение гемоглобина, антитромбина III, плазминогена и количества тромбоцитов (18, 19, 30). Однако количество параметров сыворотки, измеренных в этих испытаниях, было ограничено. Таким образом, клинические последствия воздействия на липидный обмен и гемостаз, как сообщается в этих исследованиях, не ясны. Определенные выводы в отношении рисков сердечно-сосудистых заболеваний или венозной тромбоэмболии не могут быть сделаны из этих исследований.


Тиболон и остеопороз

Постменопаузальная потеря костной ткани является следствием увеличения резорбции кости после менопаузы. Действие тиболона на кость опосредуется стимуляцией ER (4, 23, 25, 31, 32). В шести исследованиях оценивали влияние тиболона на массу кости у женщин в постменопаузе против плацебо (23, 25, 31, 33, 34, 35), а одно исследование оценивало влияние тиболона на эстрогены (36) (таблица 4). У ранних женщин в постклимактерическом периоде, которые принимали тиболон против плацебо, 15% -ное увеличение поясничного BMD измерялось с помощью компьютерной томографии (23), а увеличение на 3% чистого поясничного BMD измеряли с помощью двухкомпонентной рентгеновской абсорбциометрии (DXA) (35). В поздних постменопаузальных женщинах тиболон подавлял костный оборот и предотвращал потерю костной массы, главным образом на поясничном отделе позвоночника, в двух исследованиях по сравнению с плацебо (25, 34). В частности, женщины с установленным остеопорозом, которых лечили тиболоном, имели 12% -ное увеличение поясничного BMD по сравнению с плацебо, измеренное с помощью двухфотонной абсорбциометрии в течение 2 лет (34) и 5% -ное увеличение поясничного BMD, измеренного с помощью DXA в течение 2 лет (25).

Таким образом, тиболон снижает костный обмен и значительно улучшает BMD, особенно трабекулярную BMD. Однако эти исследования небольшие, относительно короткие по продолжительности (2 года) и не содержат данных о влиянии тиболона на риск разрушения. Поэтому для определения роли тиболона в лечении постменопаузального остеопороза необходимы долгосрочные испытания, оценивающие снижение трещины тиболоном и плацебо.


Тиболон и рак молочной железы

Влияние тиболона на клетки молочной железы изучалось широко (4, 37, 38, 39, 40, 41). В частности, в двух исследованиях показано влияние тиболона на гормонзависимые клетки рака молочной железы человека (37, 39). Черитт (41) обнаружил, что 3α-OH-метаболиты тиболона являются сильными ингибиторами активности сульфатазы и слабыми ингибиторами активности 17β-гидроксистероиддегидрогеназы; поэтому они ингибируют образование активных эстрогенов в груди. Gompel (37) обнаружил, что тиболон обладает антипролиферативной и проапоптотической активностью в клетках рака молочной железы. Таким образом, в клетках молочной железы тиболон замедляет скорость пролиферации, а также увеличивает дифференцировку и апоптоз. Это привело к мнению, что тиболон может снизить риск рака молочной железы.

Один небольшой РКИ оценил влияние тиболона на плотность маммографии (42), тогда как другой оценил влияние тиболона на нежность груди (15). Colacurci показал, что 1 год лечения тиболоном не влиял на плотность груди у женщин в постменопаузе с нормальной грудной клеткой по сравнению с контрольной группой и группой гормональной заместительной терапии (42). Однако это исследование было очень маленьким (n = 44) и, возможно, пропустило клинически важные эффекты. Хаммар (15) сообщил, что женщины в постменопаузе, принимающие тиболон, испытывали нежность груди значительно реже, чем те, кто принимал E2 / NETA, но контроль плацебо не проводился. Tibolone должен быть испытан в больших испытаниях для его влияния в уменьшении риска рака груди.

Побочные эффекты тиболона

Неблагоприятные эффекты тиболона не были устранены в плацебо-контролируемых исследованиях. Показатели отсева из-за неблагоприятных эффектов также не сообщаются в RTC, которые мы рассмотрели. Мы обнаружили только два исследования тиболона против E2 / NETA, которые сообщили о неблагоприятных последствиях. Однако в этих исследованиях использовали эстроген в качестве сравнения, что не позволяло определить неблагоприятные эффекты, связанные с тиболоном. Дальнейшие РКИ на тиболоне против плацебо должны всесторонне сообщать о неблагоприятных событиях в группах тиболона и плацебо.


Ограничение этого обзора

Мы не пытались метаанализа по нескольким причинам. Во-первых, были существенные методологические различия между этими исследованиями. Доказательства в исследуемых районах не позволили провести формальный анализ. В большинстве областей, которые мы рассмотрели, было слишком мало плацебо-контролируемых испытаний, чтобы объединиться в метаанализе. Например, в качестве результата есть только четыре исследования с симптомами менопаузы (таблица 1) и только одно исследование с участием пациентов с вагинальным кровотечением (таблица 2). Влияние тиболона на приливы, потоотделение и сухость влагалища оценивали с использованием трехточечной системы подсчета очков (7, 10, 11) или пятиточечной системы подсчета очков (15). Измерения постменопаузальных жалоб (изменения настроения, раздражительность, изменения в сексуальной функции) проводились с использованием разных показателей и разных шкал. Большинство исследователей использовали вопросник по шкале Маккой для оценки сексуальной функции, тогда как следователи в Швеции использовали шведскую версию вопросника по шкале Маккой (13), в которой содержалось больше вопросов. Кроме того, испытания различались в отношении возраста и демографии пациентов, а также критериев включения и исключения.


Вывод

Несколько РКИ продемонстрировали эстрогенные эффекты тиболона в снижении приливов и потоотделения у женщин в постменопаузе. Было подтверждено, что тиболон увеличивает МПК, особенно у женщин с установленным остеопорозом. Тиболон также может оказывать благоприятное андрогенное действие на сексуальную функцию. Однако не было проведено никаких контролируемых плацебо исследований, чтобы определить, улучшит ли тиболон половую функцию у женщин в постменопаузе, и если да, зависит ли эффект от исходных уровней Т.

Таким образом, мы можем заключить, что тиболон значительно снижает приливы и потоотделение и увеличивает BMD у женщин в постменопаузе. Другие эффекты тиболона у женщин в постменопаузе, такие как его влияние на метаболизм липидов, гемостаз и сексуальную функцию, менее достоверны. Кроме того, долгосрочные эффекты тиболона, особенно в снижении переломов, рака молочной железы и сердечно-сосудистых заболеваний, до сих пор неизвестны.


Мы благодарим Эстер Йонг за предоставление печатных копий публикаций, а Михаэла Рагорст - за редактирование рукописи.

1. Альбертацци П., Ди Микко Р., Занарди Э 1998 Тиболон: обзор. Maturitas 30: 295-305 CrossRef, Medline

2. Kimmig R, Hillemanns H 2000 Tibolon: eine Alternative zur Oestrogensubstitution? Gynaekologe 33: 408-415 CrossRef

3. Moore RA 1999 Livial: обзор клинических исследований. Br J Obstet Gynaecol 106: 1-21 CrossRef

4. Kloosterboer HJ 2001 Tibolone: ​​стероид с тканевым режимом действия. Стероид Biochem Mol Biol 76: 231-238 CrossRef, Medline

5. Tang BLK, Markiewicz HJ, Gurpide E 1993 Эндометрия эндометрия 3β-гидроксистероиддегидрогеназа / изомераза может локально уменьшать внутренние эстрогенные / прогестагенные отношения активности стероидного лекарственного средства (Org OD 14). J Steroid Biochem Mol Biol 45: 345-351 CrossRef, Medline

6. Markiewicz L, Gurpide E 1994 Эстрогенные и прогестагенные действия, сосуществующие в стероидных препаратах: количественная оценка биоанализами in vitro с клетками человека. J Steroid Biochem Mol Biol 48: 89-94 CrossRef, Medline

7. Kicovic PJL, Cortés-Prieto M, Milojevic S, Franchi F 1982 Плацебо-контролируемое перекрестное исследование эффектов Org OD 14 у женщин в менопаузе. Воспроизведение 6: 81-91

8. Cittadini JB, Ben AR, Denari HJ, Quiroga S, Marcus AE, Schlaen I, Figueroa Casas PR 1982 Использование нового стероида (Org OD 14) в климактерическом синдроме. Репродукция 6: 69-79 Medline

9. Genazzani AR, Petraglia F, Genazzani AD, Bergamaschi M, Grasso A, Volpe A 1987 Влияние Org OD 14 на гипофиз и периферический β-эндорфин у кастрированных крыс и женщин в постменопаузе. Maturitas Suppl 1: 35-48

10. Nevinny-Stickel J 1983 Двойное слепое кросс-исследование с Org OD 14 и плацебо у пациентов в постменопаузе. Arch Gynecol 234: 27-31 CrossRef, Medline

11. Bedenek-Jaszmann LJ 1987 Долгосрочное плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности ORG OD 14 у женщин с климактерией. Maturitas Suppl 1: 25-33

12. Crona NGL, Samsioe UB, Silfverstolpe G 1988 Лечение климактерических жалоб с помощью Org OD 14: сравнительное исследование с валерианом эстрадиола и плацебо. Maturitas 9: 303-308 CrossRef, Medline

13. Nathorst-Böös J, Hammar M 1997 Влияние на сексуальную жизнь - сравнение тиболона и непрерывного режима эстрадиол-норэтистерона ацетата. Maturitas 26: 15-20 CrossRef, Medline

14. Dören M, Ruebig A, Holzgreve W 2001 Дефферентные эффекты на состояние андрогенов у женщин в постменопаузе, получавших тиболон и непрерывную комбинированную терапию эстрадиолом и норэтиндрон-ацетатом. Fertil Steril 75: 554-558 CrossRef, Medline

15. Hammar M, Christau J, Rud T, Garre K 1998 Двойное слепое рандомизированное исследование, сравнивающее эффекты тиболона и непрерывной комбинированной гормональной заместительной терапии у женщин в постменопаузе с симптомами менопаузы. Br J Obstet Gynaecol 105: 904-911 CrossRef, Medline

16. Genazzani A, Benedek-Jaszmann DM, Andolsek L, Kicovic PM, Tax L 1991 Org OD 14 и эндометрий. Maturitas 13: 243-251 CrossRef, Medline

17. Lloyd G, McGing A, Patel N, Lumb PJ, Wierzbicki AS, Jackson G 2000 Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование влияния тиболона на артериальное давление и липиды у женщин с гипертонической болезнью. J Hum Hypertension 14: 99-104 CrossRef, Medline

18. Parkin D, Smith F, Lindsay R, Hart DM Эффекты долгосрочного введения Org OD 14 при свертывании крови у женщин с климактерией. Maturitas 9: 95-101

19. Cortes-Prieto J 1987 Коагуляция и фибринолиз у женщин в постклимактерическом периоде, получавших Og Og 14. Maturitas (Suppl 1): 67-72

20. Dören M, Rübig HJ, Holzgreve W 2000 Сопротивление тазовых артерий и липидов плазмы у женщин в постменопаузе: сравнительное исследование тиболона и непрерывной комбинированной эстрадиола и норэтиндрон-ацетатной заместительной терапии. Am J Obstet Gynecol 183: 575-582 CrossRef, Medline

21. Bjarnason N, Bjarnason KH, Bennink HJ, Christiansen C 1997 Tibolone: ​​влияние на маркеры сердечно-сосудистых заболеваний. J Clin Endocrinol Metab 82: 1752-1756 Abstract, Medline

22. Walker I, Davidson A, Yates R, McEwan HP 1985 Влияние синтетического стероидного Org OD14 на фибринолиз и липиды крови у женщин в постменопаузе. Thromb Haemost 53: 303-305 Medline

23. Berning B, Kuijk JW, Bennink HJ, Kicovic PM, Fauser BC 1996 Влияние двух доз тиболона на трабекулярную и кортикальную потерю кости у ранних женщин в постменопаузе: двухлетнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Кость 19: 395-399 CrossRef, Medline

24. Berning B, van Kuijk HJ, Fauser BC 2000 Отсутствие корреляции между вагинальным кровотечением и уровнем эстрадиола или морфологией эндометрия при использовании тиболона у ранних женщин в постменопаузе. Maturitas 35: 81-88 CrossRef, Medline

25. Bjarnason N, Bjarnason J, Rosenquist C, Christiansen C 1996 Tibolone: ​​предотвращение потери костной массы у женщин в постменопаузе. J Clin Endocrinol Metab 81: 2419-2422 Abstract, Medline

26. Davis S, Burger H 1997 Использование андрогенов у женщин в постменопаузе. Curr Opin Obstet Gynecol 9: 177-180 Medline

27. Davis S, Burger H 1996 Клинический обзор 82: андрогены и женщина в постменопаузе. J Clin Endocrinol Metab 81: 2759-2763 Abstract, Medline

28. Laan E, van Lunsen RH. Влияние тиболона на вагинальный кровоток, сексуальное желание и возбудимость у женщин в постменопаузе. Climacteric 4: 28-41

29. Winkler U, Altkemper B, Helmond FA, Coelingh Bennink HJ 2000 Эффекты тиболона и непрерывной комбинированной гормональной заместительной терапии на параметры в каскаде свертывания крови: многоцентровое, двойное слепое рандомизированное исследование. Fertil Steril 74: 10-19 CrossRef, Medline

30. Walker DA, James MJ, Muirhead GJ, Rance DJ, Wastall P, Wright PA 1999 Фармакокинетика и метаболизм силденафила у мыши, крысы, кролика, собаки и человека. Xenobiotica 29: 297-310 CrossRef, Medline

31. Bjarnason N, Bjarnason C, Christiansen C 1997 Реакция в костной ткани позвоночника на лечение тиболоном связана с оборотом кости у пожилых женщин. Кость 20: 151-155 CrossRef, Medline

32. Gambacciani M, Caaponi M 2000 Управление остеопорозом в постменопаузе. Curr Opin Obstet Gynecol 12: 189-197 CrossRef, Medline

33. Lindsay R, Hart A 1980 Перспективное двойное слепое испытание синтетического стероида (Org OD 14) для профилактики постменопаузального остеопороза. Br Med J 280: 1207-1209 CrossRef, Medline

34. Geusens P, Dequeker J, Schot LP 1991 Нелинейное увеличение плотности позвонков, вызванное синтетическим стероидом (Org OD 14) у женщин с установленным остеопорозом. Maturitas 13: 155-162 CrossRef, Medline

35. Gallagher J, Baylink DJ, McClung M 2001 Предотвращение потери костной ткани тиболоном у женщин в постменопаузе: результаты двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, основанных на дозах. J Clin Endocrinol Metab 86: 4717-4726 Abstract, Medline

36. Netelenbos J, Siregar-Emck LP, van Ginkel FC, Lips P, Leeuwenkamp OR 1991 Краткосрочные эффекты Org OD 14 и 17β-эстрадиола на метаболизм костей и липидов у ранних женщин в постклимактерическом периоде. Maturitas 13: 137-149 CrossRef, Medline

37. Gompel A, Siromachkova A, Kloosterboer HJ, Rostène W 2000 Действия тиболона на нормальных и раковых клетках молочной железы. Eur J Рак 36: S76-S77

38. Maudelonde T, Brouillet P 1999 Антиэстрогены, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM), тиболон: способы действия. Контрацепция Fertil Sexual 27: 620-624 Medline

39. Chetrite G, Kloosterboer JC, Pasqualini JR 1999 Влияние Org OD14 (Livial) и его метаболитов на активность 17β-гидроксистероиддегидрогеназы в гормонзависимых клетках рака молочной железы MCF-7 и T-47D. Anticancer Res 19: 261-267 Medline

40. Pasqualini J, Chetrite C, Feinstein MC, Delalonde L, Talbi M, Maloche C 1996 Концентрации эстрона, эстрадиола и эстронсульфата и оценка активности сульфатазы и ароматазы у пациентов с раком молочной железы до и после менопаузы. J Clin Endocrinol Metab 81: 1460-1464 Abstract, Medline

41. Chetrite G, Kloosterboer JR 1997 Влияние тиболона (Org OD14) и его метаболитов на активность эстронсульфатазы в клетках рака молочной железы MCF-7 и T-47D. Anticancer Res 17: 135-140 Medline

42. Colacurci N, Mele P, Costa V, Fortunato N, De Seta L 1998 Влияние тиболона на грудь. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 80: 235-238 CrossRef, Medline


Связанные теги:   Тиболон - препарат, тиболон, лиловый, лиловый, тиболон, тиболона, ливаль, что такое тиболон, побочные эффекты тиболона, тиболоновая менопауза, таблеток тиболона,

Пара: Trenbolone, CAS 10161-33-8

Следующая статья: Methandriol, CAS 521-10-8

Свяжитесь с нами
Адрес: HK: 6 / F, промышленный центр Fo Tan, 26-28 Au Pui Wan St, Fo Tan, Shatin, Hongkong Shenzhen: 8F, Fuxuan Building, № 46, East Heping Rd, Новый район Лонгхуа, Шэньчжэнь, КНР Китай
Телефон: +852 6679 4580
 Факс:+852 6679 4580
 Отправить по электронной почте:smile@ok-biotech.com
Шэньчжэнь ОК Biotech технологии Лтд (SZOB)
Share: