Шэньчжэнь ОК Biotech технологии Лтд (SZOB)
Categories

    Шэньчжэнь ОК Biotech технологии Лтд (SZOB)

    HK Add: 6 / F, промышленный центр Fo Tan, 26-28 Au Pui Wan St, Fo Tan, Shatin, Hongkong

    Китайский материк Добавить: 8F, Fuxuan Building, № 46, East Heping Rd, Новый район Лонгхуа, Шэньчжэнь, КНР Китай

    Электронная почта: nicole@ok-biotech.com

    smile@ok-biotech.com

    Веб: www.ok-biotech.com

    Тел .: +852 6679 4580


Главная > Знания > Содержание

Ulipristal Acetate, CAS 54201-84-2

Ulipristal Acetate, CAS 54201-84-2


Ulipristal ацетат, модулятор рецептора прогестерона для экстренной контрацепции.


Абстрактные

Нежелательная беременность является глобальной проблемой репродуктивного здоровья. Экстренная контрацепция определяется как использование препарата или устройства после незащищенного или незащищенного полового акта, чтобы предотвратить нежелательную беременность. 1,5 мг левоноргестрела в виде разовой дозы или в двух дозах с интервалом в 12 часов, взятых в течение 72 часов незащищенного полового акта, - это действующая нормализованная схема экстренной контрацепции в золотом стандарте. Этот метод эффективен только в том случае, если он используется как можно скорее после полового акта и до овуляции. Недавно была предложена разовая доза 30 мг ulipristal ацетата, нового селективного модулятора рецептора прогестерона, для использования в экстренной контрацепции до 120 ч незащищенного полового акта с аналогичными профилями побочных эффектов, таких как левоноргестрел. Улиприлатный ацетат может предотвратить беременность при введении в продвинутой фолликулярной фазе, даже если уровень лютеинизирующих гормонов уже начал расти, время, когда левоноргестрел больше не эффективен в подавлении овуляции.


ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на наличие высокоэффективных методов контрацепции, большое количество беременностей непреднамеренно. Сегодня левоноргестрел в дозе 1,5 мг, взятый в течение 72 часов после незащищенного полового акта, является наиболее широко используемым режимом экстренной контрацепции. Нынешние методы гормональной экстренной контрацепции неэффективны в предотвращении разлома фолликулов при введении в продвинутой доовуляторной фазе и являются эффективными только в том случае, если они используются как можно скорее после полового акта и перед овуляцией [1,2]. Улипралатный ацетат, избирательный прогестерон рецепторного модулятора, можно использовать до 5 дней (120 ч) после незащищенного полового акта. [2] Улиприлатный ацетат, разработанный для экстренной контрацепции, был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам в мае 2009 года и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (US FDA) в августе 2010 года. [3,4] В настоящее время он недоступен в Индии.


Доклинические исследования


Доклинические исследования указывают на то, что улипрасталовый ацетат связывается с рецепторами прогестерона и глюкокортикоидов человека. Было показано слабое и незначительное сродство к андрогенным, эстрогенным и минералокортикоидным рецепторам соответственно. Ulipristal ацетат ингибировал индуцированную прогестероном эндометрийную железистую пролиферацию у кроликов. У крыс были исследованы антивозбудительная и антиретровирусная (посткоитальная) активность улипралацетата. Способность ulipristal ацетата прекратить беременность была исследована у морских свинок и обезьян [3].


Механизм действия


Предполагается, что основным способом действия улипралацетата является ингибирование или задержка овуляции. Было показано, что одна средняя фолликулярная доза подавляет рост фолликулов свинца. При назначении предшествующего или в некоторых случаях сразу после вспышки лютеинизирующего гормона (ЛГ) улипристал ацетат ингибировал 100% фолликулярных разрывов. Даже в день пика LH, ацетат ulipristal может отсрочить овуляцию в течение 24-48 ч после введения; в отличие от левоноргестрела [1]. Раннее лютеиновое введение 10-100 мг ацетата улипрала также приводит к уменьшенной толщине эндометрия, задержке гистологического созревания в сочетании с изменениями прогестерон-зависимых маркеров имплантации, которые впоследствии могут ингибировать имплантацию, делая матку менее восприимчивой к трофобласту [5]. ]


Фармакокинетика


После перорального введения одной дозы 30 мг ацетат улипрала быстро абсорбируется, при этом максимальная концентрация в плазме 176 ± 89 нг / мл происходит примерно через 0,5-3 часа после приема внутрь, в зависимости от того, принимается ли препарат во время состояния натощак или после еда. Дозы немикронизованного 1, 10 и 50 мг ulipristal ацетата демонстрируют пропорциональное увеличение пиковых уровней сыворотки, но уровни сыворотки из более высоких доз 100 и 200 мг не зависят от дозы, что указывает на насыщение сайтов-носителей. [6] Высокий уровень связывания (> 98%) происходит с белками плазмы. Соединение интенсивно метаболизируется CYP3A4 в печени, а основными образующимися метаболитами являются моно- и ди-деметилированные производные, из которых первый, 3877A, является фармакологически активным. Период полужизни в плазме составляет 32,4 ± 6,3 ч (данные в файле) [7].


Побочные эффекты


Неблагоприятные эффекты, обычно связанные с ацетатом улипралата, как видно из сравнительных исследований по фазе II и III, в основном, являются умеренными или умеренными, кратковременными, самоограничивающимися и похожими как с ацетатом ulipristal, так и с левоноргестрел [3]. Неблагоприятные события чаще всего включают головную боль, тошноту, боль в животе, боль в верхней части живота, дисменорею, головокружение и боль в спине. [2]


Наркотиков взаимодействий


Препараты или растительные продукты, которые индуцируют ферменты, в том числе CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин, рифампин, зверобой и т. Д., Могут снижать концентрацию улипралацетата в плазме и могут снижать его эффективность, в то время как ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол, кетоконазол, и т. д., может увеличить концентрацию ацетата улипралала в плазме [7].


Клинические испытания


Контролируемое рандомизированное двойное слепое исследование без промежуточной фазы II было проведено Creinin et al. [8] для сравнения эффективности и безопасности 50 мг немикронизированного ulipristal ацетата с левоноргестрела (0,75 мг два раза) у 1549 женщин в возрасте 18 лет и старше, которые запросили экстренную контрацепцию в течение 72 часов незащищенного полового акта и у которых был отрицательный тест на беременность (ulipristal ацетат, n = 775; левоноргестрел, n = 774). Результаты этого исследования показали, что ацетат улипралата проявляет тенденцию к более высокой эффективности и статистически не отличается от левоноргестрела (2% кратности неэффективности). Было также отмечено, что, хотя устойчивая эффективность ulipristal ацетата была продемонстрирована до 72 часов после незащищенного полового акта, эффективность с левоноргестрела снижалась с течением времени. Показатели беременности составляли 0,9% (7 беременностей) и 1,7% (13 беременностей) в группе улипралацетата и группе левоноргестрела соответственно. Что касается эффективности противозачаточных средств, то улипристал ацетат и левоноргестрел предотвращали 85% и 69% ожидаемых беременностей, соответственно.


Другое исследование неинфекции II фазы, предназначенное для оценки эффективности и безопасности улипристаллацетата 10 мг микронизированного против 50 мг немикронизированного, в 400 женщин> 18 лет, показало, что 10 мг микронизированный препарат был незначительно уступал 50 мг немикронизированного препарата. Предотвращенная фракция была 52,38% в немикронизованной по сравнению с 76% в микронизированной композиции. Затем исследование было использовано для идентификации подходящей дозировочной композиции улипралацетата [3]. Утверждение УЛХ ульпипралата в США было основано на исследовании с открытой этикеткой, в котором 1241 здоровых женщин-субъектов, которые запросили экстренную контрацепцию через 48-120 ч после незащищенного полового акта, получили улипралацетат 30 мг перорально. Статистически значимое снижение показателя беременности с ожидаемой скоростью в 5,5% до наблюдаемой нормы 2,1% (26 беременностей) было связано с ацетатом улипралата. Кроме того, показатели беременности составляли 2,3%, 2,1% и 1,3% в течение 48-72 ч, более 72-96 ч и более 96-120 ч соответственно, что указывало на снижение эффективности во времени [9].


Утверждение УФА в отношении улипралата ацетата США было также основано на рандомизированном однозамерном сравнительном многоцентровом исследовании без побочных эффектов, в котором 2221 женщинам было назначено случайное назначение одной контролируемой дозы 30 мг улипристаллацетата или 1,5 мг левоноргестрела перорально. В группе, оценивающей эффективность, 1696 женщин получили экстренную контрацепцию в течение 72 часов полового акта (ulipristal ацетат, n = 844, левоноргестрел, n = 852). Частота беременности составляла 1,8% (15 беременностей) в группе улипристалацетата по сравнению с 2,6% (22 беременностей) в группе левоноргестрела. Кроме того, количество беременностей у женщин, принимающих экстренную контрацепцию между 72 и 120 ч после незащищенного полового акта, было 0 у 97 женщин в группе ulipristal и у 3 из 106 женщин в группе левоноргестрела. Мета-анализ с использованием этого исследования и исследования Creinin и др. [8] показал, что в течение 0-72 ч было 22 беременностей (1,4%) у 1617 женщин в группе улипралацетата и 35 беременностей (2,2%) в 1625 году женщин в группе левоноргестрела (P = 0,046). [2]


Существует еще одно исследование в поддержку вышеупомянутых исследований эффективности ацетата ulipristal. Двойное слепое, кроссоверное, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование предназначалось для определения способности ацетата ulipristal для блокирования фолликулярного разрыва при введении с фолликулом ≥18 мм. В этом исследовании 35 женщин участвовали в пероральном ульципралацетате 30 мг и в плацебо-цикле. Фолликулярный разрыв не наблюдался в течение по меньшей мере 5 дней после введения ulipristal ацетата в 20/34 циклах (59%), тогда как разрывы происходили во всех циклах в течение 5 дней после приема плацебо. Когда улипралацетат вводили до наступления перенапряжения LH или после начала, но до пика LH, разрыв фолликула не наблюдался в течение 5 дней в 8/8 (100%) и 11/14 (78,6%) циклах, соответственно , В отличие от этого, когда после пика LH после введения липидакрилата ацетат был зафиксирован, торможение фолликула наблюдалось только в 1/12 (8,3%) циклах. В целом, это исследование показало, что ulipristal ацетат может значительно замедлить фолликулярный разрыв, когда он дается непосредственно перед овуляцией, и может предотвратить беременность при введении в продвинутой фолликулярной фазе, даже если уровни ЛГ уже начали расти, время, когда экстренная контрацепция левоноргестрела больше не эффективно ингибирует овуляцию [1]. С другой стороны, было также сообщено, что, поскольку улипрал не имеет доказанных преимуществ, посткоитальная контрацепция должна продолжаться с более эффективным препаратом левоноргестрела [10].


Другие показания


В дополнение к одобренному использованию улипралацетата в качестве экстренной контрацепции, было также установлено, что он эффективен при лечении миомы матки. Исследование Nieman et al. пришел к выводу, что введение ацетата ulipristal в течение 3-6 месяцев контролирует кровотечение, уменьшает размер фибромы и улучшает качество жизни без серьезных нежелательных явлений. [11] В исследовании PEARL, ulipristal ацетат продемонстрировал статистически значимую превосходную эффективность плацебо в снижении чрезмерного маточного кровотечения, а также показал превосходную эффективность плацебо в коррекции анемии, вызванной миомой матки, и подавлением боли, связанной с миомой. [12] В исследовании PEARL II было обнаружено, что ulipristal ацетат по меньшей мере столь же эффективен, как и лейпрорелин в снижении чрезмерного маточного кровотечения, вызванного миомой матки, и продемонстрировал профиль безопасности и переносимости, статистически превосходящий лейпрорелин [13]. Многоцентровое клиническое исследование III фазы с ацетатом ulipristal по сравнению с плацебо в миоме матки было сообщено в рамках глобального исследования PEARL I в Реестре клинических испытаний Индии (CTRI) Индийского совета медицинских исследований [14]. Кроме того, CTRI также сообщает об исследовании биоэквивалентности таблеток улипраминацетата 30 мг у здоровых индийских женщин. [15] Однако подробные результаты этих исследований в Индии отсутствуют.


Подводя итог, имеющиеся в настоящее время данные клинических исследований свидетельствуют о том, что улипрариловый ацетат будет эффективной альтернативой имеющимся в настоящее время методам экстренной контрацепции после незащищенного полового акта.


Сноски

Источник поддержки: Nil

Конфликт интересов: не объявлено.


РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Brache V, Cochon L, Jesam C, Maldonado R, Salvatierra AM, Levy DP, et al. Немедленное пред-овуляторное введение 30 мг ulipristal ацетата значительно задерживает фолликулярный разрыв. Hum Reprod. 2010; 25: 2256-63. [PubMed]

2. Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, Logan SJ, Casale W, Van Horn J, et al. Улиприлатный ацетат против левоноргестрела для экстренной контрацепции: рандомизированное исследование без побочных эффектов и метаанализ. Lancet. 2010; 375: 555-62. [PubMed]

3. Отчет об оценке CHMP для EllaOne, Ulipristal ацетат, Doc ref: EMEA / 261787/2009 Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA) [Последний доступ к 2011 году 5 марта]. Доступно с: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf.

4. Недавно одобренная лекарственная терапия (1112) ella (ulipristal ацетат), HRA Pharma, Centrewatch. [Последний доступ в 2011 году 5 марта]. Доступно по адресу: http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approvals/drug-details.aspx?DrugID=1112.

5. Stratton P, Levens ED, Hartog B, Piquion J, Wei Q, Merino M, et al. Эндометриальные эффекты одной ранней лютеиновой дозы селективного модулятора рецептора прогестерона CDB-2914. Fertil Steril. 2010; 93: 2035-41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

6. Blithe DL, Nieman LK, Blye RP, Stratton P, Passaro M. Разработка избирательного модулятора рецептора прогестерона CDB-2914 для клинических показаний. Стероиды. 2003; 68: 1013-7. [PubMed]

7. Gemzell-Danielsson K, Meng C. Экстренная контрацепция: потенциальная роль ацетата ulipristal. Int J Женское здоровье. 2010; 4: 53-61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

8. Creinin MD, Schlaff W, Archer DF, Wan L, Frezieres R, Thomas M, et al. Модулятор рецептора прогестерона для экстренной контрацепции: рандомизированное контролируемое исследование. Obstet Gynecol. 2006; 108: 1089-97. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

9. Тонкий P, MatH, Ginde S, Cullins V, Morfesis J, Gainer E. Улиприалацетат, взятый через 48-120 часов после полового акта для экстренной контрацепции. Obstet Gynecol. 2010; 115: 257-63. [PubMed]

10. Улипрал. Посткоитальная контрацепция: не лучше, чем левоноргестрел. Prescrire Int. 2010; 19: 53-5. [PubMed]

11. Nieman LK, Blocker W, Nansel T, Mahoney S, Reynolds J, Blithe D, et al. Эффективность и переносимость лечения CDB-2914 для симптоматических миомы матки: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы IIb. Fertil Steril. 2011; 95: 767-72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]

12. Preglm объявляет положительные результаты III фазы для esmya. [Последний доступ в 2011 году 5 марта]. Доступно с: http://www.preglem.com/files/newspdf/PEARL%20I%20final%20press%20release_2010-English.pdf.

13. Партнер HRA Pharma Preglm анонсирует положительные результаты III фазы для ацетата ulipristal для лечения миомы матки. [Последний доступ в 2011 году 5 марта]. Доступно с: http://www.hra-pharma.com/downloads/20100521_PEARL_II_UPA.pdf.

14. PGL4001 по сравнению с плацебо в маточной миоме (PEARL I) [Последний доступ к 2011 апр. 15]. Доступно с: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00755755.

15. Поисковый портал ICTRP. [Последний доступ в 2011 году, апрель 15]. Доступно с: http://apps.who.int/trialsearch/trial.aspx?trialid=CTRI/2009/091/000518.


Связанные теги: Ulipristal ацетат - химическое соединение, ulipristal ацетат элла, ulipristal ацетат fibroids, fibroids, fibromi uterini, pille danach, pille danach kosten, опухоли миомы, эмболизация, фиброидная матка,

Предыдущая статья: Ганцикловир, CAS 82410-32-0

Следующая статья: 9 (10) -Deydronandrolone, CAS 6218-29-7

Свяжитесь с нами
Адрес: HK: 6 / F, промышленный центр Fo Tan, 26-28 Au Pui Wan St, Fo Tan, Shatin, Hongkong Shenzhen: 8F, Fuxuan Building, № 46, East Heping Rd, Новый район Лонгхуа, Шэньчжэнь, КНР Китай
Телефон: +852 6679 4580
 Факс:+852 6679 4580
 Отправить по электронной почте:smile@ok-biotech.com
Шэньчжэнь ОК Biotech технологии Лтд (SZOB)
Share: